Carl Fredricksen (Edward Asner) adalah bocah pendiam yang bersahabat dengan cewekTomboy bernama Ellie, yang ternyata sama-sama mengidolakan Charles Muntz, seorang penjelajah. Kemudian Carl dan Ellie menikah. Kehidupan mereka yang diperlihatkan tanpa adegan berbicara terlihat sangat bahagia, dengan musik yang ceria dan obsesi pertama mereka adalah memiliki anak. Setelah mempersiapkan segalanya, kenyataan berubah ketika Ellie dinyatakan oleh dokter bahwa ia tidak dapat hamil. Sesaat musik menjadi lebih lambat dan sedih, namun kembali menjadi semangat saat Carl dan Ellie berusaha menyisihkan pendapatan mereka untuk terbang ke Paradise Falls, tempat Charles Muntz tadi. Namun, tetap saja halangan selalu muncul sehingga mereka selalu memakai uang dari tabungan tadi, sampai akhirnya mereka berdua menjadi kakek-nenek. Carl, yang menyadari obsesi mereka belum tercapai membeli tiket ke Amerika Selatan, dan ingin memberikan kejutan untuk Ellie. Namun, sebelum impiannya tercapai, Ellie terlebih dahulu meninggal dunia. Hal ini menyebabkan Carl benar-benar kehilangan semangat hidup dan menjadi pendiam dan tertutup.
Pagi itu, seperti biasanya Carl bangun pagi dan menjalankan aktivitasnya. Ia keluar, duduk dikursi rumahnya dan zoom out bahwa ternyata rumahnya ada ditengah-tengah pekerjaan konstruksi, mengisyaratkan bahwa rumahnya juga akan digusur sebentar lagi. Ia pergi untuk mengecek kotak surat, dan sempat berbincang-bincang dengan salah satu pekerja konstruksi. Saat sedang menonton TV, ia bertemu dengan Russell (Jordan Nagai), seorang pramuka yang bersemangat dan akan membantunya melakukan apa saja. Setelah ditipu oleh Carl, Russell pergi dan Carl melihat kotak suratnya hampir lepas karena ditabrak sebuah tronton. Carl marah dan memukul salah satu petugas, membuatnya diseret ke pengadilan dan akhirnya hak untuk rumah dan tanahnya jatuh ketangan bos dari pekerja konstruksi tadi. Setelah itu, ia dikabarkan bahwa besok pagi akan dijemput oleh panti jompo. Saat ia akan membereskan pakaiannya, ia melihat buku petualangan dari Ellie dan menyadari apa yang tidak dilakukannya. Malam berlalu dan pagi datang.
Petugas panti jompo telah siap didepan rumah Carl, dan Carl meminta sedikit waktu untuk berpamitan pada rumahnya. Saat petugas tadi menuju mobil, ternyata rumah Carl telah dipasangi sepuluh ribu balon gas helium, tekanan balon yang sangat kuat membuat retakan diseluruh bagian bawah rumah, dan menerbangkan rumah tersebut. Carl bersuka cita karena ia berhasil memindahkan rumahnya dan Ellie dan bersiap untuk terbang ke Paradise Falls. Saat sedang santai didalam rumahnya, ia terkejut mendengar ketukan pintu yang sama saat Russell datang tadi. Ia sempat tidak mengacuhkannya, namun akhirnya ia buka pintunya dan menyadari bahwa Russell benar-benar terbawa bersamanya. Dan dimulailah petualangan mereka, pertama mereka menghadapi sebuah awan hujan dan petir, yang menyebabkan Carl pingsan. Setelah ia sadar, ia tahu bahwa ia telah sampai di Paradise Falls, namun tidak bisa kembali kedalam rumahnya karena ia terjatuh. Lalu ia dan Russell berjalan sambil membawa rumah tersebut dengan menariknya dengan tali.
Dihutan, Russell menemukan Kevin, seekor burung raksasa yang menyerupai burung unta, dan mereka menjadi sahabat baik karena Kevin menyukai cokelat, dan Russell punya banyak coklat. Carl sempat tidak menyukai Kevin, sampai ia bertemu lagi dengan Dug, seekor anjing yang dapat bicara dengan sebuah translate collar. Mereka berempat mengalami petualangan, sementara Dug mempunyai tiga teman (atau musuh) anjing yang diberi nama Alfa, Beta, dan Delta. Lalu Carl tahu bahwa yang mempunyai Dug, Alfa, Beta, Delta, dan anjing-anjing lainnya adalah Charles Muntz, pahlawannya dari kecil. Charles Muntz yang diusir karena telah menyebarkan berita bohong tentang makhluk asing dari Paradise Falls ternyata tidak salah, ia mempunyai susunan tulang tersebut, dan akhirnya Carl menyadari bahwa tulang tersebut sangat mirip dengan Kevin. Saat Charles Muntz tahu bahwa Carl memiliki Kevin, ia menyuruh anjing-anjingnya untuk mengejar Carl dan Russell serta Kevin yang melarikan diri. Mereka sempat akan tertangkap, namun gagal tertangkap karena bantuan dari Dug. Setelah sempat selamat, Charles Muntz benar-benar menyudutkan mereka dan berhasil mendapatkan Kevin, sementara Carl memutuskan untuk tidak menyelamatkan Kevin dan tinggal di Paradise Falls.
Carl, yang kembali menemukan buku petualangan dari Ellie, melihat bahwa kali ini yang dilakukannya juga salah, saat ia melihat berbagai foto-fotonya dan Ellie saat mereka masih bersama. Lalu ia melihat tulisan Ellie "Thanks for the adventure. Got a New one! Ellie." dan sadar bahwa ia harus menyelamatkan Kevin. Ia lalu keluar untuk bicara dengan Russell yang kesal terhadapnya, namun ternyata Russell sudah pergi duluan mengejar kapal raksasa Muntz dengan balon-balon dari rumah Carl. Carl berusaha menyusul Russell, yang ternyata disana tertangkap oleh Muntz. Setelah menyelamatkan Russell, ia menyelamatkan Kevin, namun bertarung dengan Muntz. Setelah Russell membawa rumah Carl keatas kapal raksasa tempat Carl, Kevin dan Dug berada, mereka bersiap untuk pergi, namun Muntz menembaki balon dirumahnya dengan senapan. Carl tidak dapat bergerak karena ia menahan tali rumah tersebut, namun setelah ia mengecoh Muntz, ia menyuruh Russell, Kevin dan Dug untuk berpegangan ditali yang ia pegang, sementara Muntz jatuh dari ketinggian dan tidak diketahui bagaimana nasibnya. Mereka bersuka cita karena berhasil membuat Muntz kalah, namun Carl merasa sedih karena rumahnya dan Ellie jatuh dari ketinggian tersebut.
Russell dan Carl, pulang ketempat asalnya dengan kapal raksasa Muntz dan mereka menghadiri upacara yang diikuti Russell. Russell mengangkat Carl sebagai ayah angkatnya, sementara Kevin sudah pulang ketempat asalnya dan Dug menjadikan Carl sebagai pemilik barunya. Mereka makan es krim dikedai es krim, sambil bermain-main menebak warna mobil. Dug, Carl, dan Russell hidup bahagia, sementara saat kembali ke Paradise Falls, rumah Carl dan Ellie mendarat dengan sempurna di Paradise Falls, tepat seperti yang mereka impikan.